本导基因创始人蔡宇伽：新型mRNA递送技术加速first in class基因编辑治疗进程 | 峰客创见

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“ 导读：在国际上没有很好的技术来根治病毒性角膜炎，在这个点上我们和国外站在同一起跑线上。并且由于VLP递送的技术优势，本导基因在国际上率先进入到了非注册的临床研究阶段。  ”

本导基因创始人&CEO蔡宇伽做客《峰客访谈》

2012年以来，随着第三代基因编辑技术CRISPR的首次出现，到2020年3月CRISPR进行首次在体的临床试验，再到2020年10月CRISPR获得诺贝尔化学奖等里程碑事件，基因编辑技术日渐趋于成熟。

在展望CRISPR美好应用前景的同时，2020年诺贝尔化学奖得主Jennifer Doudna在2020年初给《Nature》撰写的综述中发出了“Delivery remains perhaps the biggest bottleneck to somatic-cell genome editing”（递送可能仍然是基因编辑体细胞治疗的最大瓶颈）的感叹。

近几年，Cas9变体、碱基编辑工具及其变体、Prime Editor等基因编辑工具不断涌现，然而这些工具的临床应用必须回归到递送，基因编辑的临床应用有着安全性和有效性的双重标准，理想的基因编辑递送工具需要兼具瞬时和高效的特点，以确保治疗的安全性和有效性。

尽管AAV、慢病毒、纳米材料递送载体广泛用于基础研究，但它们却不太适合直接用于基因编辑的临床。一方面，病毒载体由于长时间的表达基因编辑酶，会带来安全性上的不确定性；另一方面，纳米材料则面临效率上的挑战。

例如，2020年上半年，张锋作为创始人的著名基因编辑治疗科技型企业Editas实施了世界首例人体基因编辑治疗的临床研究，但由于该研究使用AAV作为载体，CRISPR将长期与患者共存，具有一定的风险。

2021年1月，上海交通大学系统生物医学研究院的蔡宇伽团队在《自然-生物医学工程》（Nature Biomedical Engineering）杂志上发表了一篇题为：Lentiviral delivery of co-packaged Cas9 mRNA and a Vegfa-targeting guide RNA prevents wet age-related macular degeneration in mice的研究论文，发明了一种介于病毒载体与非病毒载体之间的类病毒体（virus-like particle,VLP）递送技术。VLP可以递送CRISPR/Cas9 mRNA，实现安全和高效的体内基因编辑。

值得一提的是，该技术是我国首个完全自主开发的原创型基因治疗载体，体现了我国在基因治疗领域的科技进步。

4月初，本导基因宣布成功完成A轮6000万元融资，资金将用于多个产品临床前与临床开发、实验室与团队建设等诸多方面。此前分别于2019年6月获得赛赋医药战略投资，2020年3月获得凯旋创投pre-A轮数千万元投资。

蔡宇伽

本导基因创始人&CEO

近日，在BPIT2021大会上，医麦客《峰客访谈》采访到本导基因创始人&CEO蔡宇伽，就本导基因的VLP-mRNA（类病毒体mRNA）递送技术以及国际基因编辑技术的研发现状和未来趋势等多个问题进行了一次访谈，以下是访谈内容的整理。

新型mRNA递送技术突破传统递送载体瓶颈

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本导基因通过病毒与非病毒技术的融合，开发了全球首创的基因治疗递送载体——类病毒mRNA（VLP-mRNA）。

“我们为什么要去开发新型的mRNA递送技术？这是因为CRISPR发明到现在将近10年了，其临床，特别是在体基因编辑治疗的临床进展非常缓慢。到目前为止，全世界开展的在体基因编辑治疗仅有少数几例”，蔡宇伽说：“瓶颈在哪里？瓶颈就在于递送，可以说基因编辑药物本质上是一种递送的药物。谁能把递送问题解决了，谁就能在基因编辑治疗创新药的研发上占得先机。”

与传统的AAV、慢病毒、纳米材料递送载体相比，本导基因开发的VLP-mRNA（类病毒体mRNA）递送技术在哪些方面有优势？

首先，通过VLP-mRNA递送的Cas9基因编辑是瞬时性的（72小时内降解），这样可以减少CRISPR基因编辑所伴随的脱靶风险、染色体重排风险以及大片段缺失风险。

第二，因为Cas9开始通过VLP-mRNA系统递送是瞬时存在的，相比长期表达的递送技术，可以降低引起免疫反应的风险。

第三，可以规避预存免疫反应。50%以上的人已经存在抗Cas9的IgG抗体，以及抗Cas9的T细胞免疫。通过mRNA瞬时递送的方式可以规避经过编辑的细胞被人体自身免疫系统清除的风险。

非注册临床数据显示mRNA新型递送技术在病毒性角膜炎治疗的安全和有效性

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从管线布局来看，本导基因围绕核心递送技术平台，开发了基因编辑技术治疗遗传性、感染性和退行性疾病；病毒载体治疗血液病；生物合成的mRNA疫苗等多个产品管线。

值得关注的是，本导基因推进最快、原创性的病毒性角膜炎治疗产品管线已经进入到探索性的临床阶段。

该项治疗技术的英文全称是“HSV-1-Erasing Lentiviral Particles”，也被研究团队命名为“HELP”，即“帮助”，期待这种全新的抗病毒疗法能够帮助患者实现从根源上治愈难治性病毒性角膜炎，重获光明的愿望。

利用VLP-mRNA递送技术，本导基因进行了CRISPR基因编辑治疗病毒性角膜炎的临床前研究。HELP在急性和复发感染的小鼠模型中实现了从角膜到三叉神经节的逆行运输，几十年来首次实现将潜藏在神经节的HSV-1病毒库清除。

业内报道指出，作为我国首个基因治疗方面的原创性抗病毒新技术，从细胞水平研究到动物水平研究，再到捐献者角膜研究，都实现了步骤完备、论证可靠的临床前研究。HELP技术以mRNA的形式完成CRISPR/Cas9的工具递送，使得基因编辑酶Cas9在体内的停留时间很短，可最大限度地降低脱靶风险、减少免疫反应。

“患者接受我们基因编辑药物，在近半年的时间内没有发现任何的副反应，而且我们还观察到了治疗上的效果，这印证了我们平台技术的安全性和有效性，给予我们开发出first in class的创新药以充足的信心。”

非注册临床阶段的数据极大地激励了蔡宇伽。

“在国际上没有很好的技术来根治病毒性角膜炎，在这个点上我们和国外站在同一起跑线上。并且由于VLP递送的技术优势，本导基因在国际上率先进入到了非注册的临床研究阶段。下一步我们会把临床研究的结果发表在相应的临床期刊上，跟国内以及国外的同行分享和交流。”

基因添加—BDlenti平台

助力药物开发

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除了基因编辑—BDmRNA平台之外，本导基因的基因添加—BDlenti平台是一种改良的新型慢病毒载体，相对传统慢病毒载体，该平台在安全性上做了更加科学、安全的设计。

作为慢病毒载体递送技术，BDlenti平台有效地提高了病毒产量以及造血干细胞的感染效率。BDlenti递送技术加入了独特的优化策略，可以降低基因整合突变的风险。同时，让治疗性基因在患者体内长期表达，而不会因为基因沉默而失掉疗效。

BDlenti平台可以携带治疗性的基因，把治疗性的基因递送到细胞或者组织里，以实现治疗的效果。

BDlenti平台应用范围非常广泛，可以通过BDlenti平台递送治疗性的基因去造血干细胞，治疗地中海贫血、免疫缺陷症以及渐冻症等一系列疾病。

另外一个非常重要的应用前景是治疗神经退行性疾病，比如帕金森、阿尔兹海默等。

基因编辑治疗的

发展现状及趋势

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在国际上看，当前进展最快的还是回体的基因编辑治疗，也就是将患者细胞取出来，然后在体外进行加工，最后回输给患者。回体的基因治疗相对来说非常繁琐，但是技术上来看非常简单。

目前CRISPR基因编辑治疗最难的在于在体。在体基因编辑治疗需要将药物直接给到人体上，这对药物的安全性、质量和有效性都提出了更高的要求。

未来基因编辑治疗需要突破的瓶颈在于两方面：

第一是同源重组。现在的基因编辑疗法主要依赖于敲除。如果以同源重组修复则可以精准地把一个突变的基因纠正过来，但是目前的困境在于同源重组的效率还非常低。

第二是递送技术。本导基因在递送技术上已经取得了非常大的突破，但是递送技术还有很多可以突破的空间，比如如何实现靶向性的递送，靶向性地递送CRISPR药物到大脑，或者靶向性递送到T细胞、造血干细胞。

“应加大对创新药早期的投入，否则就是无本之木”

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身处由仿到创的中国创新药蓝海时代，蔡宇伽颇有感触。

国家提出了面向人民生命健康的战略号召为我们创新药从业人员提供了一个明确的指向。从国际环境上来讲，国际上对中国使用国外知识产权的政策正在收紧，这给我们带来了挑战，也给我国的创新药企业蜕变提供了一个非常好的发展契机。

从科学层面上讲，我国在科学上的进步越来越大，也出现了一些国际上没有而我们独有的新药技术。

生物药的创新它不光是药物的创新，也是科学的创新。任何的first in class，它必然有科学层面上的突破。中国要想在创新药上走得更远，那么我们首先要尊重科学，加大对创新药早期的投入，否则就是无本之木。

第二点，我们要改变一下看待创新药的视角。大家都知道创新伴随着风险，要想创新，我们先要有勇气去面对、去接纳创新药失败的风险。

我们国家发展进入到了一个新的阶段，反过来也对我们生物医药从业者提出了更高的要求。国家需要我们去做真正的创新，而真正意义上的创新，是一种引领，是整个行业发展的发动机。我很高兴看到国内企业在国际上展露头角成为一个趋势，而我们本导基因也在在体基因编辑治疗这个赛道上率先进入到国际最前沿。

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